La bioéquivalence remise en question

Plusieurs plaintes au pénal, déclarations d’effets secondaires… La mobilisation a été massive pour dénoncer la nouvelle formule du Levothyrox (lévothyroxine), soupçonnée d’être de moindre qualité que celle qui l’a précédée. Deux ans plus tard, une équipe de scientifiques de l’université de Toulouse (Haute-Garonne) et de Londres apporte sa contribution au débat. Dans un article publié dans une revue scientifique (1), elle questionne la pertinence de l’étude menée par le laboratoire Merck, avec l’aval de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), pour garantir l’équivalence des deux formules.

La méthode elle-même pose un problème. L’étude avait pour objectif de garantir que l’apport en hormones thyroïdiennes était équivalent avec les deux formules. Pour cela, elle réalise une moyenne des volontaires, exposés à l’ancienne puis à la nouvelle formule. C’est le protocole adopté par les fabricants de médicaments génériques. Mais dans le cas du Levothyrox, la situation diffère : il s’agit d’effectuer un changement de formule chez 2,5 millions de malade de la thyroïde, avec un médicament à marge thérapeutique étroite.

Pas de roue de secours

« Dans le cas d’un générique, il y a des roues de secours si le médicament ne convient pas, explique le P^r Pierre-Louis Toutain, dernier auteur de cette lettre d’opinion. Avec le Levothyrox, on supprime l’ancienne formule pour la remplacer par une autre. Les patients n’ont pas de solution de repli. Cela ne nécessite pas la même démonstration statistique. »

L’étude produite par le laboratoire Merck ne permettait pas d’assurer que la substitution se déroulerait sans accroc, avancent les scientifiques. Pour répondre à une telle question, une autre méthode aurait été nécessaire : l’étude aurait dû prendre en compte les variations intra-individuelles, c’est-à-dire la possibilité d’une variabilité d’un jour à l’autre, en mesurant l’impact de chaque formule au moins deux fois chez chaque volontaire.

« La bioéquivalence moyenne, utilisée par Merck, ne peut en aucun cas documenter le caractère substituable d’un médicament, avance le P^r Toutain. Avec une étude de bioéquivalence individuelle, Merck aurait pu garantir l’équivalence individuelle de sa nouvelle formule. » À en croire les auteurs de cette parution, ce type d’étude est crucial lorsque le médicament est à marge thérapeutique étroite.

Une remise en cause sérieuse

À défaut d’une telle étude, l’équipe toulousaine s’est penchée sur les données de Merck, rendues publiques par l’ANSM. Elle a effectué une nouvelle analyse en tenant compte, cette fois, des variations individuelles. Selon leurs résultats, seul un tiers (32,8 %) des 204 volontaires se situent dans la zone de bioéquivalence définie au préalable. « Comme l’étude n’a pas été conçue pour le démontrer, il n’est pas possible de conclure que les deux formules ne sont pas bioéquivalentes, souligne le P^r Toutain. Mais on a de bonnes raisons de penser qu’il y a une alerte. »

Cela pourrait-il expliquer la survenue d’effets secondaires chez de nombreux malades de la thyroïde ? Ces résultats ne permettent pas de le conclure, mais constituent une piste de réflexion. Ils remettent surtout en cause la stratégie adoptée par la France. Il aurait été possible d’anticiper la crise actuelle, selon les auteurs de cet article scientifique, en s’intéressant aux réponses individuelles à la nouvelle formule du Levothyrox. Une meilleure stratégie de suivi aurait alors pu être mise en place, avec un avertissement et un suivi renforcé des patients au moment de la substitution et – si nécessaire – un ajustement des dosages. Au moment où nous publions, l’ANSM n’a pas réagi à cette publication.

(1) “Levothyrox New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients?”, Clinical Pharmacokinetics, 04/04/19.